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　　千虹醫(yī)藥網(wǎng)9月20日訊　9月11日，CFDA發(fā)布《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡(jiǎn)稱(chēng)“正式稿”，下同）的通告。在中藥正式稿發(fā)布前， CFDA于8月29日發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。9月7日，CDE開(kāi)始網(wǎng)上征求《生物制品上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》意見(jiàn)。

 

　　如此，三類(lèi)藥品的工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則有望在2017年全部發(fā)布完畢。而隨著工藝變更指導(dǎo)原則全部發(fā)布，CFDA飛檢就有了理論依據(jù)。工藝核對(duì)的飛檢，對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)關(guān)乎生存，因此各生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快開(kāi)展工藝變更研究。

 

　　工藝變更飛檢已經(jīng)開(kāi)始

 

　　2016年8月9日，CFDA公開(kāi)征求《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告（征求意見(jiàn)稿）》的意見(jiàn)，原定于2016年9月10日修改意見(jiàn)征集完畢，藥品生產(chǎn)企業(yè)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報(bào)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)。省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)對(duì)企業(yè)自查情況進(jìn)行匯總，填寫(xiě)自查情況匯總表并于2016年11月1日前上報(bào)食品藥品監(jiān)管總局。

 

　　按征求意見(jiàn)稿，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗(yàn)證、實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致的提交補(bǔ)充申請(qǐng)等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作；未按時(shí)完成的，2017年6月30日停止生產(chǎn)。

 

　　此外，2016年11月1日起，CFDA會(huì)組織專(zhuān)家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)針對(duì)生產(chǎn)工藝開(kāi)展飛檢。如表1所示，2016年12月CFDA在飛檢時(shí)就已經(jīng)開(kāi)始檢查工藝了。

 

 

　　以2016年12月9-11日接受飛檢的四川高原明珠制藥有限公司為例，CFDA公告該企業(yè)復(fù)方板藍(lán)根顆粒生產(chǎn)批量由5萬(wàn)袋變更為48萬(wàn)袋，提取設(shè)備變更前使用1個(gè)提取罐，目前使用4個(gè)提取罐生產(chǎn)，未進(jìn)行變更控制，且未對(duì)變更的批量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和工藝驗(yàn)證。由此可見(jiàn)，工藝變更已經(jīng)是CFDA的飛檢項(xiàng)目?jī)?nèi)容之一了。

 

　　中藥“正式稿”九個(gè)不同細(xì)節(jié)

 

　　2017年3月，CDE網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)（簡(jiǎn)稱(chēng)“征求意見(jiàn)稿”，下同）的通知。咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2對(duì)“征求意見(jiàn)稿”與剛剛發(fā)布的“正式稿”進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)主要有以下9個(gè)細(xì)節(jié)變更。

 

　　1 申請(qǐng)人對(duì)已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開(kāi)展研究，“征求意見(jiàn)稿”中的“并向藥品監(jiān)督管理部門(mén)提出補(bǔ)充申請(qǐng)”字眼被刪去。

 

　　2 認(rèn)可工藝變更往更好的質(zhì)量方向提升。“正式稿”要求“無(wú)論何種類(lèi)別的變更，都不應(yīng)對(duì)藥品的安全性、有效性發(fā)生負(fù)面影響”，“征求意見(jiàn)稿”原文是“不允許安全性、有效性發(fā)生明顯改變”。

 

　　3 中藥生產(chǎn)工藝變更研究的質(zhì)量方法舉例，除了“征求意見(jiàn)稿”提到的指紋圖譜（特征圖譜）和溶出度檢查以外，“正式稿”增加生物活性檢測(cè)。中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報(bào)資料要求的Ⅰ類(lèi)變更的“質(zhì)量對(duì)比研究”中，“正式稿”也增加了生物活性檢測(cè)。

 

　　4 研究驗(yàn)證樣品從“中試以上規(guī)模”改為“能夠代表生產(chǎn)實(shí)際情況的”，中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報(bào)資料要求的Ⅰ類(lèi)變更中對(duì)“中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)”的要求也從“提供3批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)”改為“提供3批能夠代表生產(chǎn)實(shí)際情況的中試研究數(shù)據(jù)”。

 

　　這基本與目前注冊(cè)法規(guī)大趨勢(shì)一致，例如新化學(xué)藥分類(lèi)注冊(cè)資料要求生產(chǎn)工藝以目前生產(chǎn)的最大批量。

 

　　5 藥材前處理變更分類(lèi)的Ⅰ類(lèi)變更刪除了“不含熱敏性、揮發(fā)性成分的藥材或原粉增加瞬間高溫滅菌處理步驟”。

 

　　6 提取純化的變更分類(lèi)的Ⅰ類(lèi)變更中的“藥液靜置、過(guò)濾”改為離心；藥液中的“固形物含量不變”改為“藥液靜置”，過(guò)濾改為離心（或離心改為藥液靜置、過(guò)濾）；藥液中的“固形物及指標(biāo)成份含量不變”，“正式稿”對(duì)指標(biāo)含量的變化有要求。

 

　　成型工藝變更分類(lèi)的Ⅰ類(lèi)變更，對(duì)于增加藥液普通過(guò)濾工序，或者變更藥液普通過(guò)濾的濾材材質(zhì)、孔徑及過(guò)濾次數(shù)等工序，“正式稿”也新增要求“相關(guān)檢測(cè)及固形物、指標(biāo)成份含量等不變”。

 

　　7 成型工藝變更分類(lèi)的Ⅲ類(lèi)變更，“正式稿”將“對(duì)藥物理化性質(zhì)等有明顯影響的成型工藝方法的改變”改為“對(duì)藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變”，更關(guān)注藥物動(dòng)力學(xué)相關(guān)內(nèi)容。

 

　　8 成型工藝變更分類(lèi)的Ⅲ類(lèi)變更中，“正式稿”刪去“緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類(lèi)或用量變更”。

 

　　中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報(bào)資料要求的Ⅲ類(lèi)變更方面，刪去“緩釋/控釋制劑變更輔料屬于Ⅲ類(lèi)變更者，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料”和“外用制劑變更輔料屬于Ⅲ類(lèi)變更者，需要提供制劑非臨床安全性研究資料”兩項(xiàng)內(nèi)容。

 

　　9 中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報(bào)資料要求的Ⅱ類(lèi)變更方面，臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料正式稿刪去“其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)”的臨床試驗(yàn)限制。

 

　　哪些企業(yè)進(jìn)行工藝變更備案？

 

　　咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2分析藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)備案情況公示數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，截至2017年9月13日，2016年8月以后與工藝變更相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)共74條。74條基本都是不改變產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更提出備案申請(qǐng)。

 

　　備案機(jī)構(gòu)方面，73條屬于重慶市食品藥品監(jiān)督管理局，1條屬于陜西省食品藥品監(jiān)督管理局。重慶的工藝變更補(bǔ)充申請(qǐng)備案數(shù)之所以排名第一，是因?yàn)?016年3月重慶發(fā)布了《重慶市食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝及處方清理工作的補(bǔ)充通知》（渝食藥監(jiān)藥生產(chǎn)[2016]14號(hào)）。藥品生產(chǎn)企業(yè)提出無(wú)質(zhì)量差別的變更申請(qǐng)后，經(jīng)重慶市藥品技術(shù)審評(píng)認(rèn)證中心對(duì)申報(bào)資料審定，變更內(nèi)容不影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，才能予以備案。

 

　　生產(chǎn)企業(yè)方面肯定也是重慶的企業(yè)包攬前三。福安藥業(yè)（含慶余堂制藥）受理號(hào)數(shù)最多，有37個(gè)；其次是天圣制藥，32個(gè)，重慶賽維藥業(yè)有限公司以2個(gè)排第三。

 

　　藥品分類(lèi)方面，化學(xué)藥品72條工藝變更，生物制品和中藥各1條。化學(xué)藥品變更的產(chǎn)品以抗生素的注射液和原料藥為主。生物制品變更工藝的是酪酸梭菌活菌膠囊，中藥則是薏辛除濕止痛膠囊。

 

　　小結(jié)<<<

 

　　從重慶的數(shù)據(jù)可推測(cè)，各企業(yè)對(duì)工藝變更的申報(bào)主要為“不改變產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變的備案補(bǔ)充申請(qǐng)”，預(yù)計(jì)一些工藝技術(shù)較成熟的注射劑會(huì)較容易獲批備案。

 

　　2016年臨床自查核查以來(lái)，大批量的申報(bào)被撤回，個(gè)別企業(yè)對(duì)于工藝核對(duì)的申報(bào)有點(diǎn)草木皆兵，生怕被秋后算賬。畢竟臨床自查核查對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，屬于新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)受挫；一致性評(píng)價(jià)則可視為產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)渠道受限；工藝核對(duì)對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)可謂生存之戰(zhàn)，一旦飛檢不能通過(guò)，原有的產(chǎn)品可能被停產(chǎn)做工藝變更研究，GMP資質(zhì)還有被取消的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)豈能不重視？

 

　　隨著工藝變更指導(dǎo)原則全部發(fā)布，為CFDA飛檢提供了理論依據(jù)。各生產(chǎn)企業(yè)要盡快開(kāi)展工藝變更的研究了。