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我國藥物警戒事業(yè)發(fā)展加速 百姓用藥安全水平大幅提升
2017/9/26 13:35:49 來源：千虹醫(yī)藥網(wǎng) |
隨著不良反應(yīng)監(jiān)測報告數(shù)量逐年增加，國家監(jiān)測中心對報告的質(zhì)量要求也愈來愈高，并重點(diǎn)關(guān)注新的報告和嚴(yán)重的報告，提高生產(chǎn)企業(yè)報告的積極性，保證報告真實(shí)、準(zhǔn)確和完整。目前，國家監(jiān)測中心采取的一系列措施已顯現(xiàn)效果，發(fā)現(xiàn)藥物安全性風(fēng)險、發(fā)出預(yù)警的能力大大增強(qiáng)。
（我國藥物警戒事業(yè)發(fā)展加速 百姓用藥安全水平大幅提升 ）
9月22~23日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(以下簡稱國家監(jiān)測中心)主辦的“第六屆中國藥物警戒大會”吸引了國內(nèi)外的目光，來自美國、英國、瑞典等國家及國內(nèi)頂尖的藥物流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)專家學(xué)者齊聚杭州，與千余名從事藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的技術(shù)人員一起，共同探討中國藥物警戒事業(yè)的未來發(fā)展。
作為人口大國，中國藥物警戒水平在全球藥品安全中的地位舉足輕重。近年來，隨著我國藥品監(jiān)管水平的持續(xù)提升以及國際交流與合作的不斷深化，中國藥物警戒事業(yè)發(fā)展加速，保障公眾用藥安全水平大幅提升。
讓我們以本屆大會為窗口, 近距離了解中國藥物警戒事業(yè)……
藥物警戒事業(yè)迅速崛起
從1988年建立第一個藥物警戒中心開始，我國藥物警戒事業(yè)已經(jīng)走過了30年的歷程。30年間，藥物警戒的理念不斷更新，手段不斷進(jìn)步，監(jiān)測范圍不斷擴(kuò)大。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心主任楊威表示，在藥物警戒規(guī)章制度不斷完善的基礎(chǔ)上，近年來我國藥品安全監(jiān)管的觸角不斷向基層延伸，并花大力氣提升了監(jiān)測質(zhì)量，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測大網(wǎng)已經(jīng)在全國鋪開。
據(jù)介紹，目前我國已經(jīng)建立了國家、省、市、縣四級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系，擁有34個省級中心，406個地市級中心和31萬余個由醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)等基層機(jī)構(gòu)用戶組成的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。遍布全國的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)每天密切關(guān)注著任何藥品不良反應(yīng)可能出現(xiàn)的信號，來自基層的報告也越來越多。目前，我國有藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告的縣占比已達(dá)97.7%，每百萬人口平均報告數(shù)量達(dá)1068份。
近年來，隨著我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展和報告手段的提升，監(jiān)測范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，報告方式也經(jīng)歷了紙質(zhì)填報、單機(jī)軟件填報和智能化網(wǎng)絡(luò)直報的變遷。2012年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)2.0版正式上線，網(wǎng)絡(luò)直報平臺全面升級。新系統(tǒng)包含藥品安全信息收集、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析三大系統(tǒng)，涵蓋數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)規(guī)整、數(shù)據(jù)共享、統(tǒng)計分析、風(fēng)險預(yù)警等功能，更加便捷高效地支撐了不良反應(yīng)報告評價、信號挖掘、分析和預(yù)警工作。到2016年底，系統(tǒng)用戶達(dá)到31.6萬，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)占比為45.7%，藥品經(jīng)營企業(yè)占比為11%，藥品生產(chǎn)企業(yè)占比為3%，其余為個人用戶。“我國不良反應(yīng)報告的數(shù)量已經(jīng)和發(fā)達(dá)國家很接近了，這得益于我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的廣泛覆蓋。”楊威說。
隨著不良反應(yīng)監(jiān)測報告數(shù)量逐年增加，國家監(jiān)測中心對報告的質(zhì)量要求也愈來愈高，并重點(diǎn)關(guān)注新的報告和嚴(yán)重的報告，提高生產(chǎn)企業(yè)報告的積極性，保證報告真實(shí)、準(zhǔn)確和完整。為此，國家監(jiān)測中心一方面制定了多個指南文件，細(xì)化技術(shù)指導(dǎo)原則，為報告者提供技術(shù)支持;另一方面，對地市級中心、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)人員開展多種培訓(xùn)，提高不良反應(yīng)報告能力。近5年，國家監(jiān)測中心累計培訓(xùn)人數(shù)超過4000人。
國家監(jiān)測中心還加強(qiáng)了對報告數(shù)據(jù)的分析使用，與企業(yè)定期共享數(shù)據(jù)，2016年共享數(shù)據(jù)的頻率達(dá)到每月1次。通過共享數(shù)據(jù)，企業(yè)能及時獲知產(chǎn)品風(fēng)險，進(jìn)而做好分析評價工作，及時采取控制風(fēng)險的措施。2017年，為進(jìn)一步落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，國家監(jiān)測中心結(jié)合不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)反饋，還啟動了藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)定期復(fù)核制度。
目前，國家監(jiān)測中心采取的一系列措施已顯現(xiàn)效果，發(fā)現(xiàn)藥物安全性風(fēng)險、發(fā)出預(yù)警的能力大大增強(qiáng)。截至2016年底，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)預(yù)警平臺共產(chǎn)生1.2萬個預(yù)警信號，各級監(jiān)測機(jī)構(gòu)對558個信號進(jìn)行了現(xiàn)場調(diào)查，經(jīng)檢驗(yàn)存在質(zhì)量問題或采取措施的39起;發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》30期，對41個一類風(fēng)險進(jìn)行了警示，發(fā)布《藥物警戒快訊》60期(涉及344個品種);提出修改說明書80份，并撤銷丁咯地爾等4個品種的藥品批準(zhǔn)證明文件。
企業(yè)主動報告意識有待加強(qiáng)
在藥物風(fēng)險防控過程中，研究、生產(chǎn)、使用各環(huán)節(jié)的參與者都有責(zé)任，而藥企是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，理應(yīng)承擔(dān)藥物警戒直報的責(zé)任。我國藥企在此方面還有待加強(qiáng)，特別是在藥品創(chuàng)新研發(fā)蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，在開展藥物創(chuàng)新的同時也應(yīng)嚴(yán)格控制風(fēng)險。
創(chuàng)新研發(fā)成為當(dāng)下醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)鍵詞，藥物創(chuàng)新過程中的藥物警戒也越來越受到關(guān)注。此次大會專門設(shè)置了“藥物創(chuàng)新與風(fēng)險防控”分論壇。
“審評審批的過程中，藥物警戒及其中的安全性風(fēng)險管控是我們關(guān)注的要點(diǎn)之一。”國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心(CDE)化藥一部部長楊志敏在論壇上說，“我們關(guān)注藥品獲益和風(fēng)險的比例，但藥物的風(fēng)險在研發(fā)階段受樣本量的限制，不能充分暴露，這給我們的評價工作帶來了挑戰(zhàn)。”
楊志敏介紹，在藥品上市的審評審批中，CDE關(guān)注的風(fēng)險點(diǎn)多與人體試驗(yàn)有關(guān)。“我們尤其重視藥品開展的首個人體研究試驗(yàn)。”她解釋，前期動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果對藥品在人體內(nèi)作用的借鑒意義有限，因此從動物實(shí)驗(yàn)到人體的首個試驗(yàn)非常重要。“越是采用新穎的治療方式、全新靶點(diǎn)的藥物，目前越是缺乏了解，越需要關(guān)注和警戒。”
CDE如此關(guān)注早期臨床研究階段的藥物警戒，是由于在這一階段，藥物的不良反應(yīng)會部分暴露，并因此可以得到及時補(bǔ)救。早期臨床試驗(yàn)帶來的悲劇在新藥研發(fā)史上并不罕見。2006年，TGN1412首次用于人體Ⅰ期臨床試驗(yàn)，其中6名健康志愿者在用藥90分鐘內(nèi)均出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，并因病情加重、多器官功能衰竭被送入重癥監(jiān)護(hù)病房治療。2016年，在法國開展的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)重大事故，一名志愿者因此死亡。這些教訓(xùn)警示企業(yè)，在早期臨床研究中要慎之又慎。但也正是因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)的早期暴露，使得新藥研究能進(jìn)行早期調(diào)整，減小了企業(yè)損失和大范圍傷害事件發(fā)生的概率。
在楊志敏看來，藥企應(yīng)該擺正對藥物警戒的態(tài)度，認(rèn)識到監(jiān)測的目的是為提早發(fā)現(xiàn)藥物風(fēng)險隱患，有利于延長藥品生命周期。“藥品安全性監(jiān)測的目的是了解、控制藥物可能的風(fēng)險，防微杜漸，保障用藥安全。這就需要藥企主動加強(qiáng)監(jiān)測。”
“2016年全國上報藥品不良反應(yīng)143萬份，其中來自企業(yè)的報告約為2萬份，僅占總量的1.4%，這在一定程度上反映了藥企對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的態(tài)度。藥企應(yīng)該強(qiáng)化報告意識，提高監(jiān)測水平和能力。”浙江省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心主任陶巧鳳在“落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任——報告與風(fēng)險管理”分論壇上，提醒藥企應(yīng)主動作為。“仿制藥生產(chǎn)企業(yè)要想生產(chǎn)出原研替代產(chǎn)品，應(yīng)該在向監(jiān)管部門遞交藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告的同時利用好國家監(jiān)測中心的共享數(shù)據(jù)，不斷完善產(chǎn)品;藥品上市許可持有人應(yīng)整合資源，對產(chǎn)品進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測和全生命周期管理;而創(chuàng)新藥企業(yè)則應(yīng)積極收集相關(guān)數(shù)據(jù)，持續(xù)進(jìn)行效益風(fēng)險評估，在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測上做到主動監(jiān)測、接軌國際。”
藥物警戒大數(shù)據(jù)時代來臨
1999年5月24日，美國FDA核準(zhǔn)上市的HMG Co-A 還原酶抑制劑(他汀類藥物-statin)出現(xiàn)致死性橫紋肌溶解癥案例報告，由于該藥品的安全性資訊有限，該藥于2001年8月8日撤市，成為全球藥物警戒領(lǐng)域的一個經(jīng)典案例，也給全球流行病學(xué)留下一道永久的思考題：如果當(dāng)時有可以進(jìn)行個案搜索的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫和更好的分析方法，該藥品命運(yùn)會如何?
值得慶幸的是，隨著信息技術(shù)的發(fā)展和信息系統(tǒng)的不斷完善，醫(yī)療行為已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)實(shí)時記錄并產(chǎn)生了醫(yī)療大數(shù)據(jù)。如今，大數(shù)據(jù)已廣泛應(yīng)用于智慧醫(yī)療和個性化醫(yī)療領(lǐng)域，用以挖掘藥品不良反應(yīng)信號，計算藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)由被動監(jiān)測轉(zhuǎn)為主動監(jiān)測。
我國臺灣大學(xué)健康資料研究中心主任陳建煒在“藥品不良反應(yīng)主動監(jiān)測與大數(shù)據(jù)應(yīng)用”分論壇上，介紹了國外建立電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫的情況，目前英國、丹麥、加拿大、美國等在建設(shè)、利用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫方面都有成熟的經(jīng)驗(yàn)。
我國目前較為成熟的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫主要有中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所的電子病歷數(shù)據(jù)倉庫、全國城鎮(zhèn)基本醫(yī)療保險數(shù)據(jù)和區(qū)域醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(寧波市鄞州區(qū)衛(wèi)生信息平臺)。北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系主任詹思延認(rèn)為，這三個數(shù)據(jù)平臺各有優(yōu)缺點(diǎn)。比如區(qū)域數(shù)據(jù)平臺的優(yōu)勢是社區(qū)代表性好，能夠整合區(qū)域內(nèi)多種健康數(shù)據(jù)，多暴露、長隨訪、多結(jié)局，適用于常見病、常用藥的研究;缺點(diǎn)是缺乏全國代表性，不適合罕見病用藥和用量少的藥品的研究。
目前，我國電子醫(yī)療大數(shù)據(jù)尚處于起步階段，但發(fā)展迅猛，已經(jīng)建立了全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)。截至2015年，該系統(tǒng)門診處方數(shù)據(jù)量已達(dá)到447.89億條，數(shù)據(jù)規(guī)模達(dá)到6.09TB。與此同時，北京大學(xué)牽頭建立了“3C中國隊(duì)列共享平臺”，目的是共享隊(duì)列部分?jǐn)?shù)據(jù)并進(jìn)行回顧性整合分析，利用CDM整合各隊(duì)列的相關(guān)研究結(jié)果，協(xié)調(diào)整合形成新的前瞻/雙向性隊(duì)列。
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任王曉玲高度評價我國藥物警戒的快速發(fā)展。她說，國家監(jiān)測中心于2013年率先公開發(fā)布兒童藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，2013~2016年，我國兒童藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告數(shù)量呈下降趨勢，并促使一些兒童藥修改說明書，增加合理用藥警示。今年上半年，北京兒童醫(yī)院還與國家監(jiān)測中心開展合作，探索利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)開展兒童用藥上市后安全性主動監(jiān)測的方法。
王曉玲也指出，當(dāng)前利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)開展藥物警戒還面臨一些挑戰(zhàn)，包括醫(yī)學(xué)信息概念繁多、臨床分工精細(xì)、診斷治療技術(shù)多樣等，醫(yī)療大數(shù)據(jù)還是有待開發(fā)的寶藏。
太美醫(yī)療科技副總裁萬幫喜表示，未來企業(yè)將承擔(dān)藥品安全的主體責(zé)任，反饋數(shù)據(jù)是企業(yè)的主要數(shù)據(jù)來源之一，隨著技術(shù)的發(fā)展，數(shù)據(jù)的獲得可能不再是難點(diǎn)，數(shù)據(jù)的利用需要清晰的業(yè)務(wù)指導(dǎo)，人工智能可以輔助提高數(shù)據(jù)分析的深度與效率。
國際交流助推藥物警戒上臺階
“監(jiān)管部門的重要責(zé)任之一就是在藥品研發(fā)和上市后都要采取措施保證藥品安全。”美國FDA CDER監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室主任 Gerald J.Dal Pan博士多次強(qiáng)調(diào)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測的重要性。在Gerald博士看來，對于藥品安全風(fēng)險的監(jiān)測是全周期的，在藥品上市后，企業(yè)和監(jiān)管部門仍要不斷了解藥品的使用情況。在這個過程中， 自發(fā)報告的重要性不容忽視。“從美國的經(jīng)驗(yàn)來看，上市后藥品安全標(biāo)簽的變化中，自發(fā)報告促成的比例在一半以上。”
按照ICH E2D的定義，自發(fā)報告是醫(yī)療保健專家或消費(fèi)者與企業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和其他組織的自發(fā)交流，以告知病人在服用一種或多種藥物后出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。Gerald博士介紹，一個良好的上市后自發(fā)報告，應(yīng)該包括藥物治療的細(xì)節(jié)、病人的身體狀況及病史、診斷文件、有關(guān)治療過程、停藥后不良反應(yīng)是否消失以及再給藥后的反應(yīng)等細(xì)節(jié)描述。“我們希望通過報告及分析，明確什么樣的措施對消除不良反應(yīng)是有效的。這些自發(fā)報告將為藥品上市后的監(jiān)管行動決策提供數(shù)據(jù)支撐。”
然而問題在于，如何從上百萬份報告中篩選出真正有價值的報告?此外，報告數(shù)量與藥品不良反應(yīng)事件并無確定聯(lián)系，要對數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析，需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、藥理學(xué)和其他數(shù)據(jù)的支撐，各機(jī)構(gòu)如何開展有效的合作以獲得這些數(shù)據(jù)支撐，這些問題令美國的不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)人員頭疼不已。
龐大的數(shù)據(jù)庫及其分析工作的困難不僅僅困擾美國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)，在中國藥物警戒事業(yè)闊步向前的過程中，怎樣獲取高質(zhì)量數(shù)據(jù)并進(jìn)行有效分析，同樣是一個難題。為此，我國積極向國外取經(jīng)。
一方面我國不斷完善制度建設(shè)，提升報告質(zhì)量。“我們正在組織起草《生產(chǎn)企業(yè)個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指南》，這一指南將參照ICH E2B、E2D指南，在信息收集途徑、報告流程、報表填寫和報告評價、隨訪調(diào)查、數(shù)據(jù)管理等方面為藥企提供指導(dǎo)，這在我國具有填補(bǔ)空白的意義。”國家監(jiān)測中心化學(xué)藥品與生物制品部部長董鐸說。
另一方面，我國借鑒美國的“哨點(diǎn)制度”，加入互聯(lián)網(wǎng)智能化因素，組建了藥物警戒哨點(diǎn)醫(yī)院聯(lián)盟，開發(fā)便捷的網(wǎng)絡(luò)報送系統(tǒng)，并搭建重點(diǎn)監(jiān)測研究平臺。利用這些新的監(jiān)測手段，能從作為“哨點(diǎn)”的醫(yī)療機(jī)構(gòu)主動抓取電子病歷中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)直報國家監(jiān)測中心，還能對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。這種智能化的處理手段，也是國際上解決藥物警戒數(shù)據(jù)問題的趨勢，如英國的“黃卡制度”，世界衛(wèi)生組織的“白色應(yīng)用”以及國際制藥企業(yè)自身開展的監(jiān)測，都應(yīng)用了自動化系統(tǒng)和智能技術(shù)。“自動化和智能化將為藥物警戒提供有效解決方案。”一位跨國藥企安全警戒負(fù)責(zé)人說。
思深方益遠(yuǎn)，謀定而后動。據(jù)悉，未來國家監(jiān)測中心將借助國家食品藥品監(jiān)管總局推進(jìn)藥品上市許可持有人試點(diǎn)工作的“東風(fēng)”，大力推進(jìn)藥品不良反應(yīng)企業(yè)直接報告制度，落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，促進(jìn)相關(guān)法律法規(guī)的完善，大力推進(jìn) ICH相關(guān)指南的轉(zhuǎn)化實(shí)施，并將積極搭建藥品上市后研究平臺，探索推進(jìn)藥品再評價工作。
“今天，藥物警戒日益受到全球重視，國家監(jiān)測中心的警戒理念正在從以合格藥品正常用法用量為前提的不良反應(yīng)監(jiān)測，轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)現(xiàn)、評估、理解和控制一切與藥品相關(guān)的不良反應(yīng);工作重心從關(guān)注藥品安全轉(zhuǎn)換到關(guān)注患者安全，同時與國際組織開展密切合作，推動國家實(shí)施藥物警戒制度立法的完善。”楊威說。
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