千虹醫藥網9月27日訊 不良反應嚴重的中藥注射劑被禁僅僅是CFDA總局加強實施藥品醫療器械全生命周期管理的開始，所有不良反應嚴重的注射劑都要面臨洗牌。
▍因不良反應召回產品早有先例
最近，CFDA發布通告，又有兩款中藥注射劑部分批號因質量問題被全國召回，企業停止生產銷售，接受整改。
其實，這并非CFDA總局首次根據中藥注射劑的不良反應要求企業暫停該品種生產和銷售，召回問題批次藥品。
兩年前的2015年4月，江蘇某藥企的生脈注射液因廣東省有個別患者使用后出現寒戰、發熱癥狀，經廣東省食品藥品檢驗所檢驗，該批次藥品熱原不符合規定而被處置。
化學藥注射液也有類似案例，也是2015年4月，根據國家藥品不良反應監測中心報告，河南某藥企生產的葡萄糖酸鈣注射液（批號：14102421）在云南省出現不良事件，個別患者用藥后出現“寒戰、發熱”癥狀。經云南省文山州食品藥品檢驗所檢驗，該批次藥品“可見異物”項目不符合規定。
▍CFDA一直監控中西注射劑不良反應，并通報不斷
CFDA其實一直對出現過嚴重病例的不良反應/事件的中藥注射劑進行監測并通報，如清開靈注射液、雙黃連注射劑、葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素、穿琥寧注射劑、參麥注射劑、魚腥草注射液、莪術油注射液、蓮必治注射液、生脈注射液、香丹注射液等。
化學藥中，抗感染藥物的產品一直是藥品不良反應監測的重點，按CFDA總局發布的《國家藥品不良反應監測年度報告（2016年）》2016年全國藥品不良反應監測網絡共收到抗感染藥物的不良反應/事件報告51.8萬例，其中嚴重報告3.3萬例，占6.5%。抗感染藥物的不良反應/事件報告占2016年總體報告的36.2%。與2015年相比，2016年抗感染藥物報告數量同期上升1.1%，嚴重報告同期增長18.6%。
2016年抗感染藥物的藥品不良反應報告/事件數量排名前3位的是頭孢菌素類、喹諾酮類、大環內酯類，排名前3位的品種為左氧氟沙星、阿奇霉素、頭孢曲松，與2015年相比，排名無變化。嚴重報告中排名前3位的是頭孢菌素類、喹諾酮類、抗結核病藥。
表1 被不良反應信息通報的注射劑
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產品
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藥品不良反應信息通報期數
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清開靈注射液
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第1期、第21期
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雙黃連注射劑
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第1期、第22期
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苯甲醇（注射溶媒）/苯甲醇注射液
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第1期
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腦蛋白水解物注射液
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第2期
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安乃近注射液
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第2期
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右旋糖酐40注射劑
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第3期
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甘露聚糖肽注射劑
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第3期
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葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素
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第3期、第10期
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穿琥寧注射劑
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第3期、第23期
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參麥注射劑
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第3期
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甲氧氯普胺注射劑
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第4期
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魚腥草注射液
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第4期
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安痛定注射液
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第4期
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阿米卡星注射液（丁胺卡那霉素注射液）
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第5期
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林可霉素注射液
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第5期
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環丙沙星注射液
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第5期
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克林霉素注射液
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第5期、第20期
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莪術油注射液
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第7期
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抑肽酶注射劑
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第7期
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蓮必治注射液
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第8期
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羥乙基淀粉類注射液（羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液和羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液）
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第8期、第60期
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注射用頭孢拉定
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第9期、第18期
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加替沙星注射劑
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第11期、第24期
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阿昔洛韋注射劑
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第11期、第19期
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利巴韋林注射劑
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第11期
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硫普羅寧注射劑
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第12期
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胸腺肽注射劑
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第12期、第41期
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含釓磁共振造影劑（釓噴酸葡胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓噴酸葡胺注射液和釓特酸葡胺注射液）
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第13期
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頭孢曲松鈉注射劑
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第14期
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重組人紅細胞生成素
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第15期
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嗎替麥考酚酯（又名霉酚酸酯）注射劑
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第15期、第74期
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藻酸雙酯鈉注射劑
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第20期
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注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉
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第21期
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左氧氟沙星注射劑
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第22期、第56期、第58期
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炎琥寧注射劑
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第23期
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骨肽和復方骨肽注射劑
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第26期
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環孢素注射劑
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第29期
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喹諾酮類注射劑（氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星和帕珠沙星）注射劑
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第35期、第58期
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雙膦酸鹽注射劑（阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、帕米膦酸二鈉、依替膦酸二鈉、伊班膦酸鈉及氯膦酸二鈉）
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第37期
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細辛腦注射劑
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第38期
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維生素K1注射液
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第43期
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生脈注射液
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第44期
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香丹注射液
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第45期
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注射用阿莫西林鈉
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第47期
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喜炎平注射液
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第48期
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脈絡寧注射液
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第48期
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鹽酸氨溴索注射劑
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第49期
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門冬氨酸鉀鎂注射劑
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第50期
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碘普羅胺注射液
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第52期
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紅花注射液
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第52期
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質子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑）注射劑
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第55期
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頭孢唑林注射劑
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第59期
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甲氧氯普胺注射液
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第66期
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注射用頭孢硫脒
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第69期
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注射用單磷酸阿糖腺苷
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第70期
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丙酸睪酮注射液、十一酸睪酮注射液
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第73期
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上文所提到的葡萄糖酸鈣注射液，雖然沒有進入藥品不良反應信息通報，但是葡萄糖酸鈣是《澄明度檢查細則和判斷標準》中列出的特殊品種，可以在檢驗中出現少量白點，葡萄糖酸鈣水的溶解度非常低，1 份葡萄糖酸鈣完全溶解需要5 份沸水或30 份冷水。
而葡萄糖酸鈣注射液中葡萄糖酸鈣的濃度是其在冷水中溶解度的3.3 倍，10%小水針的葡萄糖酸鈣注射液很容易受溫度影響變成過飽和溶液，從而在儲存或生產過程中，非常容易析出白色結晶而檢測不合格，最終對用藥安全或產品穩定產生嚴重影響。
可見的異物對人體的危害非常大，可能堵塞毛細血管、形成肉芽腫，且短期內不易發現，會對人體造成潛在累計傷害。而可見異物的檢測需要使用專用燈檢儀，并且要有特定照度、黑色背景及經過培訓的專業人員，一般的基層醫院不具備這些條件。
▍注射劑再評價，廠家生死存亡
從藥品不良反應信息通報到修改說明書再到對不良反應較大的批次召回停止銷售，此過程可以視為CFDA總局對藥品不良反應的容忍度越來越低。
今年年5月，CFDA總局發布的關于征求《關于鼓勵藥品醫療器械創新實施藥品醫療器械全生命周期管理的相關政策》（征求意見稿）意見的公告（2017年第54號），提到要完善藥品醫療器械不良反應/事件報告制度，以及開展上市注射劑再評價。
完善藥品醫療器械不良反應/事件報告制度方面，將由過去的醫療機構報告不良反應/事件制度基礎上，改為藥品上市許可持有人為主體的不良反應/事件報告制度。藥品上市許可持有人將要承擔所生產的藥品不良反應/事件報告的責任，并根據不良反應/事件提出完善質量控制措施，提出修改說明書及標簽申請。
已批準上市注射劑方面，CFDA總局力爭用5至10年左右時間基本完成已上市注射劑再評價工作。通過再評價的，享受化學仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價的相關政策。預計常常被藥品不良反應信息通報，實際檢測常常不達標的注射劑很有可能將是首批要求進行再評價的產品。
從首批289口服藥一致性評價啟動的情況來看，一致性評價的開展率非常低，一致性評價所花費的臨床費用500萬元起，更是提高了門檻。未完全一致性評價的藥品將不得參與醫療機構采購，口服藥還可以往藥店銷售，但是注射劑一旦進入再評價的目錄，如果限期內未完成再評價不被醫療機構采購，則意味著該產品的市場生命周期完結，注射劑再評價對注射劑生產企業來說真是影響生死存亡的政策。
注射劑生產企業應盡早結合批準上市時的研究情況、上市后跟蹤研究情況等進行綜合分析，開展產品成分、作用機理和臨床試驗研究，評估其安全性、有效性和質量可控性，提升質量標準，才是未來贏得競爭的最優選擇。
此外，企業還要建立從生產到使用全過程檢查責任，從流通管理、運輸儲存、臨床實際應用方面出發設計產品，從而保證客戶使用產品時不會發生了二次污染的風險，降低不良反應發生率。
