千虹醫(yī)藥網(wǎng)9月6日訊 記者近日了解到，由聯(lián)合賽爾研發(fā)的國內(nèi)首個甲狀旁腺激素（1-34）片段（特立帕肽）生物類似藥獲得批準上市。特立帕肽是骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域的重磅藥物，2016年該產(chǎn)品全球銷售額達到15億美元。作為2017年國內(nèi)首個獲批上市的生物制品，該藥順利通過嚴苛的722臨床數(shù)據(jù)核查，將為國內(nèi)骨質(zhì)疏松患者提供一項新的選擇。
我國是全世界骨質(zhì)疏松人數(shù)最多的國家，有數(shù)據(jù)顯示目前我國骨質(zhì)疏松患者為9000萬人，預計到2025年該數(shù)字將上升到1.5億。然而，與巨大的市場潛力相矛盾的是，目前我國無論是患者、醫(yī)生還是企業(yè)，對骨質(zhì)疏松治療用藥價值的認識都遠沒有達到相應深度。
1---疾病重視度不夠
臨床需求未滿足，需解決藥物可及性
從作用機理來看，除鈣劑和維生素D等基礎(chǔ)藥物外，骨質(zhì)疏松臨床治療用藥可以分為兩大類：一類是抑制骨吸收類藥物，主要包括雙磷酸鹽類（阿論膦酸鈉、唑來膦酸等）、降鈣素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、RANKL抑制劑等；另一類是促進骨形成類藥物，主要為甲狀旁腺激素（1-34）片段。
目前國內(nèi)骨質(zhì)疏松治療市場幾乎由抑制骨吸收類藥物主導，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)“中國城市公立
醫(yī)院化學藥終端監(jiān)測分析系統(tǒng)”（HDM系統(tǒng)）數(shù)據(jù)，2015年國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院骨質(zhì)疏松治療藥物市場僅為23.06億元，雙膦酸鹽類占據(jù)大約30%的份額。
絕大多數(shù)患者未得到明確診斷，即便是已經(jīng)明確診斷的患者也沒有得到治療，因為老年人常常同時患有多種疾病，如：
高血壓、冠心病、糖尿病等，而骨質(zhì)疏松癥在未發(fā)生骨折之前往往處于可忽視或者不被重視的狀態(tài)，如一旦發(fā)生髖部或者下肢骨折，臥倒病榻不能活動時，原心、腦、腎、肺等臟器
疾病就會加重及功能急劇下降，后果嚴重。
這就源于對骨質(zhì)疏松缺乏認識，國內(nèi)老百姓往往是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折后才到醫(yī)院得到骨質(zhì)疏松明確診斷，此時骨量已經(jīng)大幅流失，病癥已經(jīng)進展到比較嚴重的階段，抑制骨吸收類藥物所能發(fā)揮的作用十分有限。同濟大學附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌代謝疾病研究室主任張秀珍指出，“抑制骨吸收類藥物使用的最佳時機是骨質(zhì)剛開始快速丟失時，一般在患者60歲左右，破骨細胞相對更加活躍的時期；而當骨質(zhì)流失到比較嚴重的程度時，就亟需應用促進骨形成類藥物提升骨量，改善骨微結(jié)構(gòu)。”
據(jù)悉，特立帕肽是FDA批準的第一個應用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的促骨形成藥物，臨床研究表明特立帕肽通過促骨形成作用，不僅可以提高骨密度，還能明顯改善骨質(zhì)量，有效降低骨折發(fā)生風險。
原研藥企禮來研發(fā)的特立帕肽于2011年進入中國市場，也是目前國內(nèi)市場中唯一一個促骨形成類藥物。然而，該藥治療費用月均6000元以上，治療周期少則3個月，多則長達24個月，大多數(shù)患者難以負擔高昂的治療費用。加之醫(yī)生對于促骨形成藥物沒有足夠的處方經(jīng)驗，讓相當多的醫(yī)生對于促骨形成藥物的認識也僅僅停留在理論階段。特立帕肽在中國的市場表現(xiàn)跟全球市場相比相去甚遠。
此外，骨質(zhì)疏松患者多為60歲以上的老年人，往往伴隨著高血壓、糖尿病等其他常見慢性疾病。醫(yī)生和患者對骨質(zhì)疏松治療的重視程度在這些疾病面前顯得相形見絀。
因此，為骨質(zhì)疏松患者提供可負擔的促進骨形成類藥物，更多的企業(yè)加入到促骨形成藥物宣導的陣營變得尤為重要。記者查詢到，除了此次由聯(lián)合賽爾研發(fā)的特立帕肽生物類似藥即將上市外，中科生龍達、蘇州金盟等企業(yè)的在研產(chǎn)品也處于臨床不同階段，其中有個別企業(yè)已完成Ⅲ期臨床試驗。可以預見的是，未來隨著這些產(chǎn)品的陸續(xù)上市，促進骨形成類藥物的可及性將在國內(nèi)得到極大滿足。
2---市場潛力漸釋放
競爭趨于激烈，國內(nèi)企業(yè)亟需發(fā)力
此前曾有分析指出，在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)對于一些上市多年的品種仿制乏力，并不像受大多數(shù)藥企重視的腫瘤、糖尿病、抗感染疾病等領(lǐng)域。
但記者在采訪中獲悉，不少國內(nèi)企業(yè)實際上也在緊盯骨質(zhì)疏松市場，相關(guān)產(chǎn)品線的布局都蠢蠢欲動。“隨著中國進入老齡化社會，骨質(zhì)疏松患病人數(shù)會持續(xù)增加，骨質(zhì)疏松治療藥物的市場規(guī)模無疑會越來越大。”聯(lián)合賽爾特立帕肽市場部產(chǎn)品經(jīng)理劉挺表示，骨質(zhì)疏松領(lǐng)域面臨的尷尬現(xiàn)狀是患病率、診斷率和治療率之間存在巨大的差距，醫(yī)生和患者都存在認識不足的情況。“但也要看到，最近幾年醫(yī)生和患者對疾病治療的重視程度已經(jīng)在逐步提高，骨質(zhì)疏松市場的潛力也會逐步釋放出來。”
事實上，具體到化藥領(lǐng)域，骨質(zhì)疏松治療藥已經(jīng)出現(xiàn)了扎堆申報的趨勢，前有雙磷酸鹽，后有包括巴多昔芬在內(nèi)的昔芬類藥物，多個品種都吸引了數(shù)十家以上的廠家申報。
而就生物藥領(lǐng)域來看，由于技術(shù)門檻相對較高，平臺投入較大，參與競爭的企業(yè)并不如化藥激烈。以特立帕肽為例，其屬于激素類藥物，單次給藥劑量很低，質(zhì)量控制難度較大，從2003年開始陸續(xù)申報的企業(yè)合計也只有十家左右。另一方面，從2015年開始CFDA對臨床數(shù)據(jù)核查態(tài)勢愈發(fā)嚴厲，有相當一部分在研品種停留在臨床階段或者撤回申報。
“早期國內(nèi)生物技術(shù)不是很成熟，平臺門檻相對較高，但越來越多的資本開始介入，眼下很多小公司研發(fā)進度非常快，未來的競爭可能會更加激烈。”有業(yè)內(nèi)人士如是預判。
除了資本與技術(shù)上的競爭，潛在的專利之爭也值得企業(yè)關(guān)注。據(jù)記者了解，禮來就特立帕肽在國內(nèi)申請了制劑專利和適應癥專利保護。聯(lián)合賽爾對禮來的這兩項專利進行了主動挑戰(zhàn)，最終禮來制劑專利被無效，聯(lián)合賽爾僅以較低的成本獲得適應癥專利許可，雙方達成和解。
3---研發(fā)方向
選擇新藥還是新給藥方式？
從全球骨質(zhì)疏松在研產(chǎn)品來看，具有全新機制的新藥可謂是屈指可數(shù)，曾經(jīng)被多個調(diào)研機構(gòu)寄予厚望的單抗Romosozumab眼下正面臨前途未卜的命運。Romosozumab通過抑制骨硬化蛋白活性而具有促進骨形成、減少骨吸收的雙重作用，但最新公告顯示FDA已拒絕批準該藥上市，并要求安進/優(yōu)時比提供該藥物兩項后期研究的數(shù)據(jù)。
有業(yè)內(nèi)人士推測，增加30%的心血管事件風險可能是Romosozumab被拒的主要原因。巧合的是，去年默沙東也因在臨床試驗LOFT中發(fā)現(xiàn)增加28%中風風險而放棄其骨質(zhì)疏松藥物、組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib。
對此張秀珍教授表示，“從臨床醫(yī)生角度來看，藥物的有效性和安全性是要慎重權(quán)衡的，尤其是骨質(zhì)疏松這類以老年人為主的疾病，安全性顯得尤其重要，選擇藥物時要充分權(quán)衡患者的獲益和風險，再考慮給藥的便利性。”
一般而言，口服給藥相對注射給藥更為方便，理論上來看患者依從性應該更好，但實際上有效性也在其中發(fā)揮著重要作用。
張秀珍教授以阿侖膦酸鈉和特立帕肽兩種機制的代表藥物為例對比指出，阿侖膦酸鈉屬于口服劑型，但臨床應用中，患者依從性也并不如想象中那么好。由于服用該藥物消化道
不良反應，加之骨質(zhì)疏松患者多為老年人群，消化功能本身就薄弱，因此很多患者常常會陷入“斷藥-病情加重-吃藥”的循環(huán)。唑來膦酸為注射用藥但仍屬于抑制骨吸收類。相比之下，盡管特立帕肽需要每天皮下注射一次，但對于發(fā)生過脆性骨折的病情嚴重的患者而言，急需提高骨量、改善骨的質(zhì)量，明顯的獲益會讓患者能夠接受高頻次注射的給藥方式，從而具有較好的依從性。
不過，張秀珍教授也同時表示，每日一次的注射給藥方式對于患者來說仍然不夠方便，在保證療效的前提下，她期待更長周期的給藥間隔或者更容易實現(xiàn)的給藥方式。
據(jù)悉，禮來曾與Zosano達成合作，試圖利用后者新型透皮輸送技術(shù)——微型針頭貼片系統(tǒng)開發(fā)甲狀旁腺激素新產(chǎn)品ZP-PTH。另一家甲狀旁腺激素受體選擇性激活劑Abaloparatide獲批
企業(yè)Radius正在采用3M專利的微透皮給藥系統(tǒng)技術(shù)開發(fā)Abaloparatide透皮給藥劑型，目前正在臨床試驗階段。
據(jù)了解，聯(lián)合賽爾正在為提升用藥的便利性做積極的探索，未來也會根據(jù)國外微針劑型研發(fā)的后續(xù)進展適時跟進。
結(jié)語
骨質(zhì)疏松癥的危害極大，目前由于醫(yī)生和患者的重視度還不夠，骨質(zhì)疏松的市場成熟度還相對較低。但隨著中國進入老齡化社會，骨質(zhì)疏松癥對患者和醫(yī)生造成的困擾無法回避，醫(yī)生對于骨質(zhì)疏松治療的重視度越來越高。未來隨著更多企業(yè)和產(chǎn)品加入，骨質(zhì)疏松治療藥物市場有望做大。
