博路定

乙型肝炎,慢性乙型肝炎

本品適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗(A1463012，AI463023，AI463056)。在這7項研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。在國外進行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。
3.國外臨床不良事件表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發生的至少有可能與治療相關的臨床不良事件作為比較的指標。
a.包括可能，很可能相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。
b.AI463022和AI463027研究。c、包括AI463026和AI463024，AI463014研究是一個多國家的，隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復發病毒血癥的患者中進行這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。
3.國外臨床檢測指標異常表3四項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實驗室檢查異常的發生頻率。
a.治療期間，除白蛋白（＜2.5g/dl），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT＞10倍ULN和＞2倍基線水平以外所有指標較基線值變差達3級或4級，
b.AI463022和AI463027研究。c、包括Al463026和AI463014，AI463014研究是—個多國家的、隨機雙盲的Ⅱ期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復發病毒血癥的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100ml拉米夫定，持續52周。d包括血常規、常規生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規e、3級=3+大量、≥500mg/dL；4級=4+，顯著、嚴重f、3級=3+大量；4級=≥4+，顯著、嚴重、多量ULN：正常值高限在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時間，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。
4.故在用藥期間，需定期檢測肝功能。停止治療后的肝炎加劇（見【警告】）肝炎癥狀急性加劇或ALT復燃的定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時最后一次檢測值間的最小值）。
5.所有停止治療（無論何種原因）的患者中，出現了ALT復燃的患者例數均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之后達到方案所規定的治療應答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達到治療應答而停用恩替卡韋，則停藥后發生ALT復燃的概率可能更高。a參考值是指基線或停藥時最后一次檢測值中的最小值。停藥后惡化的中位時間對于恩替卡韋治療的患者為23周，而對于拉米夫定治療的患者為10周。AI463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg(N=51)或安慰劑(N=17)治療24周，兩組的安全性相似，并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似（見【警告】3：合并感染HIV）。
6.在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良事件有：ALI升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。上市后的不良反應本品上市后的臨床使用中報告有以下不良反應。鑒于該不良反應為自發報告，人數不詳，故不能可靠地評估該不良反應的發生頻率或與本品暴露量之間的因果關系。免疫系統失調：類過敏反應。皮膚和皮下組織的不良反應：脫發，皮疹。
7.代謝及營養障礙：有乳酸酸中毒報道，多和失代償期肝病或其他嚴重疾病或藥物暴露相關。失代償期肝病患者乳酸酸中毒的風險較高。肝膽系統異常：轉氨酶升高。

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

1.腎功能不全的患者肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調整恩替卡韋的給藥劑量（見【用法用量】）。肝移植受體患者恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環孢菌素或他克莫司的治療，應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監測腎功能（見【藥代動力學】）。
2.耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項：HBV聚合酶區的拉米夫定耐藥位點突變可能會導致繼發突變，包括恩替卡韋耐藥相關位點的突變。少數拉米夫定治療失效的患者在基線時就存在恩替卡韋耐藥相關位點rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發生恩替卡韋耐藥的風險高于無拉米夫定耐藥患者。
3.在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1，2，3，4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發生率分別為6%，15%，36%，47%和51%?；颊唔氈颊邞卺t生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫生任伺新出現的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法?；颊咴陂_始恩替卡韋治療前，需要進行HIV抗體的檢測。
4.應告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機會（見【警告】3．合并感染HIV）。使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當的防護措施。

0.5mg*7片/盒

處方藥

醫保乙類

否

24個月。

國產

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立。

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監測腎功能。

1.體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。
2.在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和286。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。
3.由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用，同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。
4.患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。

未進行該項試驗且無可靠參考文獻。

1.微生物學
作用機制:本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性：
(1)HBV多聚酶的啟動;
(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成;
(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。
2.抗病毒活性
在轉染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)，而恩替卡韋對在細胞培養液中生長的Ⅰ型人類免疫缺陷病毒(HIV)無臨床相關活性(EC50>10μM)。每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平(4至8個log10)。對5只北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋(相當于人體1.0mg的劑量)能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平(病毒DNA水平<200拷貝/mL，PCR法)長達3年之外。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發現HBV多聚酶發生與恩替卡韋耐藥相關的變化。
3.耐藥性
體外研究:在細胞試驗中發現，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換(rtL180M和/或rtM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，或者在以上兩種變異同時發生的基礎上，無論是否出現rtI169的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感性降低更多(>70倍)。
4.臨床研究:
核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到<300拷貝/mL。

1.吸收健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次，6-10天后可達穩態，累積量約為兩倍。食物對口服吸收的影響進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0-1.5小時），Cmax降低44-46%，藥時曲線下面積(AUC)降低18-20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。
2.分布藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。代謝和清除在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量II期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和結合物。
3.恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128-149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73%。
4.腎清除率為360-471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。特殊人群性別：本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。
5.老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。
6.腎功能不全在不同程度腎功能不全的患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時單次給藥1mg本品，血液透析4小時能清除約給藥劑量的13%，CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3%。
7.恩替卡韋應在血液透析后給藥。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）的患者（不包括慢性乙型肝炎病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。
8.—個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A(n=5)或他克莫司(n=4)治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些患者中濃度增加的原因。
9.本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被正式評價。對于曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環孢酶素A或他克莫司，治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應該嚴密監測腎功能（見[用法用量]項下腎功能不全患者的劑量調整）。兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。

密封，15-30℃干燥處保存。

1毫克：YBH14132008

患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg兩片)。本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。腎功能不全:在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學：特殊人群）。

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。