齊魯

心血管疾病伴發(fā)的精神障礙,偏執(zhí)狂,妄想癥,軀體感染伴發(fā)的精神障礙,呼吸系統(tǒng)疾病伴發(fā)的精神障礙,肺部疾病所致精神障礙,精神分裂癥

1.用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺，妄想，思維紊亂，敵視，懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應遲鈍，情緒淡漠及社交淡漠，少語)。也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀(如:抑郁，負罪感，焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床。
2.可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，其表現(xiàn)為情緒高漲，夸大或易激惹，自我評價過高，睡眠要求減少，語速加快，思維奔逸，注意力分散或判斷力低下(包括紊亂或過激行為)。

臨床試驗數據。在一項臨床試驗中評價本品的安全性，9712例不同類型的精神病患者(包括成人、老年癡呆患者和兒童)至少接受本品一個劑量的治療。其中2626例患者在參加雙盲、安慰劑對照試驗時接受了本品的治療。在治療狀況和持續(xù)時間上有很大的區(qū)別，包括雙盲、定量和不定量、安慰劑或活性對照試驗和開放期試驗的住院和門診患者，短期(至12周)和長期(至3年)給藥(交叉分類)。多數不良反應為輕中度。雙盲、安慰劑對照試驗——成年患者。在9項成年患者接受利培酮3至8周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于1%的利培酮組患者報告的不良反應(ADRs)列于表1。*帕金森氏綜合征包括錐體外系障礙、肌肉骨骼強直、帕金森氏綜合征、齒輪樣強直、暫時性肌麻痹、運動徐緩、運動功能減退、面具臉、肌肉強直和帕金森氏病。靜坐不能包括靜坐不能和坐立不安。張力障礙包括張力障礙和肌肉痙攣、不自主肌收縮、肌肉攣縮、眼球旋動、舌肌麻痹。震顫包括震顫和帕金森氏病的休息性震顫。運動障礙包括運動障礙和肌肉顫搐、舞蹈病、舞蹈手足徐動癥。雙盲、安慰劑對照試驗——老年癡呆患者。在6項老年癡呆患者接受利培酮4至12周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于1%的利培酮組患者報告的不良反應列于表2。表2中只包括未列入表1或雖列入表1但發(fā)生頻率在2次及以上的不良反應。雙盲、安慰劑對照試驗——兒童患者。在8項兒童患者接受利培酮3至8周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于1%的利培酮組患者報告的不良反應列于表3。表3中只包括未列入表1或雖列入表1但發(fā)生頻率在2次及以上的不良反應。其它臨床試驗數據。在兒童、成年和老年癡呆患者的雙盲、安慰劑對照試驗中，少于1%的利培酮組患者報告的不良反應，或在雙盲、活性對照和開放期的其它試驗中，利培酮組患者報告的不良反應均列于表4。報告自使用注射用利培酮微球的患者，與利培酮相關的其它不良反應如下，其中不包括與劑型或注射給藥途徑相關的不良反應。感染：下呼吸道感染、感染、腸胃炎、皮下膿腫。血液和淋巴系統(tǒng)：嗜中性白血球減少癥。精神病性障礙：抑郁。神經系統(tǒng)：感覺異常、驚厥。眼部：瞼痙攣。耳部和迷路：眩暈。心臟：心動過緩。血管：高血壓。胃腸道：牙痛、舌痙攣。皮膚及皮下組織：濕疹。骨骼肌、結締組織和骨異常：臀痛。全身及給藥部位：疼痛。研究：體重下降、γ-谷氨酸轉移酶升高、肝酶水平升高。中毒和損傷：跌倒。上市后經驗。上市后首次判定為利培酮不良反應的不良事件見表5。不良反應按自發(fā)報告率分類：很常見≥1/10常見≥1/100，且1/10少見≥1/1000，且＜1/100罕見≥1/10，000，且1/1000非常罕見＜1/10，000，包括個別病例。依據自發(fā)報告頻率，以上不良反應按發(fā)生率分類列于表5。包括血小板減少、血小板計數下降、血小板壓積減少、血小板產物減少。包括血管神經性水腫、后天性C1酯酶缺乏、口緣水腫、眼瞼浮腫、面部浮腫、遺傳性血管水腫、喉水腫、喉氣管水腫、眼-呼吸道綜合征、口腔水腫、眶周水腫、小腸部血管性水腫、舌水腫。包括心電圖校正后的QT間期延長、心電圖QT間期異常、心電圖QT間期延長、QT間期延長綜合征、先天性QT間期延長綜合征。

已知對本品過敏的患者禁用。

1.老年癡呆患者
(1)總死亡率對包括本品在內的幾個非典型抗精神病藥進行的17項對照試驗匯總分析結果顯示，非典型抗精神病藥物組老年癡呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對此類人群用本品進行的安慰劑對照試驗中，本品組和安慰劑組患者的死亡率分別為4.0%和3.1%。死亡患者的平均年齡為86歲（范圍在67～100歲之間）。
(2)與呋塞米合用在對老年癡呆患者用本品進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨使用利培酮或呋塞米的患者，分別為7.3%（平均年齡89歲，范圍75-97歲）、3.1%（平均年齡84歲，范圍70-96歲）和4.1%（平均年齡80歲，范圍67-90歲）。在4項臨床試驗中的2項觀察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的現(xiàn)象。盡管尚未找到明確的病理生理學機制來解釋這一現(xiàn)象，并且患者的死亡原因也不相同，但對老年患者合并給利培酮和呋塞米時需謹慎評估風險利益。在服用利培酮并合用其它利尿劑的患者中，并未出現(xiàn)以上死亡率增加的現(xiàn)象。由于脫水是老年癡呆患者很重要的致死因素，所以應盡量避免脫水的發(fā)生。
2.腦血管意外（CAE）在對老年癡呆患者（平均年齡85歲，范圍73-97歲）進行的安慰劑對照研究中，觀察到利培酮組包括死亡在內的腦血管方面不良事件（腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作）的發(fā)生率較安慰劑組高。
3.對α受體的阻斷活性由于本品具有對α受體的阻斷作用，可能會發(fā)生（性）低血壓，尤其是在治療初期的劑量調整階段。對于已知患有心血管疾病的患者（如心衰、心肌梗塞、傳導異常、脫水、血容量降低或腦血管疾病）應慎用本品，劑量應按推薦劑量逐漸增加（見用法用量），如發(fā)生血壓過低現(xiàn)象，應考慮減少劑量。
4.遲發(fā)性運動障礙/錐體外系癥狀（TD/EPS）同其它所有具有多巴胺受體拮抗劑性質的藥物相似，本品也可能引起遲發(fā)性運動障礙，其特征為有節(jié)律的非自主運動，主要見于舌及面部。有報告表明，錐體外系癥狀的發(fā)生是遲發(fā)性運動障礙發(fā)展的風險因素，而與其它傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，本品較少引起錐體外系癥狀，因此與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，本品引發(fā)遲發(fā)性運動障礙的風險較低。如果出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的癥狀，應考慮停用所有的抗精神病藥。
5.抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）已有報告指出，服用傳統(tǒng)的抗精神病藥可能會出現(xiàn)惡性綜合征，其特征為高熱、肌肉僵直、顫抖、意識障礙和血清肌酸磷酸激酶水平升高，還可能出現(xiàn)肌紅蛋白尿癥（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰。此時應停用包括本品在內的所有抗精神病藥物。對于路易氏小體性癡呆或帕金森氏病患者，在處方抗精神病藥（包括本品）時，應權衡利弊，這類藥物可能增加惡性綜合征的風險。同時以上人群對抗精神病藥物的敏感度增加，除出現(xiàn)錐體外系癥狀外還會出現(xiàn)混亂、遲鈍、不穩(wěn)而經常跌倒。
6.高血糖和糖尿病在使用本品期間，已有高血糖、糖尿病及原有糖尿病加重的報告。精神分裂癥固有的糖尿病高風險性及正常人群中糖尿病發(fā)病率的上升，使非典型抗精神病藥物的使用與葡萄糖異常間的相關性評估變得復雜。在精神分裂患者中糖尿病的患者應監(jiān)測高血糖和糖尿病癥狀。
7.體質增加已有顯著的體重增加的報告。使用本品時，應進行體重監(jiān)測。
8.QT間期與其它抗精神病藥物一樣，對有心律失常病史、先天性QT間期延長綜合征的患者給予本品，及與已知會延長QT間期的藥物合用時，應謹慎。
9.其它傳統(tǒng)的抗精神病藥會減低癲癇的發(fā)作閾值，故癲癇患者應慎用本品。服用本品的患者應避免進食過多，因為本品可能引起體重增加。對于老年患者、肝功能損害患者、腎功能損害患者或老年癡呆患者推薦的特殊劑量，參見[老年用藥]和[用法用量]部分。本品對需要警覺性的活動有所影響。因此，在了解到患者對本品的敏感性前，建議患者在治療期間不應駕駛汽車或操作機器。請置于兒童不易拿到處。

1mg*10片*2板/盒

處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個月

國產

懷孕婦女服用本品是否安全尚不明確。動物試驗表明:利培酮對生殖無直接的毒性，只觀察到一些間接的催乳素及中樞神經介導的作用。本品無致畸作用。對于孕婦，應權衡利弊決定是否服用本品。動物試驗表明，利培酮和9－羥基利培酮會經動物乳汁排出。同時，人體試驗也已證明本品會經母乳排出，因此，服用本品的婦女不應哺乳。

對于精神分裂癥，目前尚缺乏15歲以下兒童的足夠的臨床經驗。對于品行障礙和其它行為紊亂，目前尚缺乏5歲以下兒童的足夠的臨床經驗。對于雙相情感障礙的狂躁發(fā)作，目前尚缺乏18歲以下兒童及青少年的足夠臨床經驗。

治療精神分裂癥:建議起始劑量為每次0.5mg、每日2次，劑量可根據個體需要進行調整。劑量增加的幅度為每次0.5mg、每日2次，直至一次1～2mg、每日2次。

1.鑒于本品對中樞神經系統(tǒng)的作用，在與其它作用于中樞系統(tǒng)的藥物合用時應慎重。
2.本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺激動劑的作用。
3.上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。
4.與已知會延長QT間期的藥物合用時應謹慎。
5.卡馬西平及其它CYP3A4肝酶誘導劑會降低本品活性成份的血漿濃度，開始或停止使用卡馬西平或其它CYP3A4肝酶誘導劑時，應重新確定使用本品的劑量。
6.和帕羅西汀(CYP2D6抑制劑)可增加本品的血藥濃度，但對其抗精神病活性成份血藥濃度的影響較小。當開始或停止與或帕羅西汀合用時，醫(yī)生應重新確定本品的劑量。
7.托吡酯略降低利培酮的生物利用度，對本品中的抗精神病活性成份無影響。因此，該相互作用基本上不具有臨床意義。
8.酚噻嗪類抗精神病藥，三環(huán)抗抑郁藥和一些β－阻斷劑會增加本品的血藥濃度，但不增加其抗精神病活性成份的血藥濃度。阿米替林不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度，但對其抗精神病活性成份的影響很小。紅霉素(CYP3A4抑制劑)不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏和多奈哌齊對利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數無顯著影響。
9.當和其它高度蛋白結合的藥物一起服用時，不存在有臨床意義的血漿蛋白的相互置換。
10.本品對鋰，丙戊酸鈉，地高辛或托吡酯的藥代動力學參數無顯著影響。
11.有關老年癡呆患者合用呋塞米治療死亡率增加的內容參見【注意事項】部分。
12.食物不影響本品的吸收。

出現(xiàn)急性過量癥狀時，應考慮是否有其它藥物合用引起的因素。
一般來說，所報道的過量時的癥狀和體征均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮(zhèn)靜、心動過速和低血壓、以及錐體外系癥狀。曾有患者過量服用本品達360mg的報告，現(xiàn)有證據表明，本品安全范圍很寬。藥物過量時，罕見QT間期延長的報告。
過量解救時，應維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，且應考慮洗胃（若患者意識喪失應插管進行）及給予活性炭和輕瀉劑，并應立即進行心血管監(jiān)測，其中包括連續(xù)的心電圖監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。本品無特定的解救藥。因此，應采用適當的支持療法。對低血壓及循環(huán)衰竭可采用靜脈輸液，或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正。一旦出現(xiàn)嚴重的錐體外系癥狀時，則應給予抗膽堿藥，在病人恢復前應持續(xù)進行密切的醫(yī)療監(jiān)測及監(jiān)護。

本品為苯并異噁唑衍生物，是新一代的抗精神病藥。其活性成份利培酮是一種具有獨特性質的選擇性單胺拮抗劑，它與5-HT2(5-羥色胺)受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。利培酮也能與α1-腎上腺素受體結合，并且以較低的親和力與H1-組胺受體和α2-腎上腺素受體結合。利培酮不與膽堿能受體結合。利培酮是強有力的D2拮抗劑，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀，但它引起的運動功能抑制以及強直性昏厥都要比經典的抗精神病藥少。對中樞系統(tǒng)的5-羥色胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的可能，并將其治療作用擴展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。
急性毒理：
口服給藥的LD50：
小鼠(雄)82.1mg/Kg；(雌)63.1mg/Kg。
大鼠（雄）113mg/Kg；(雌)56.6mg/Kg。
狗（雄、雌）18.3mg/Kg。
長期毒理：
大鼠12個月口服長期毒理研究顯示，利培酮耐受性良好，唯一觀察到的效應（生殖道和乳腺的改變）為催乳素介導的變化，考慮與抗精神病藥物的多巴胺-D2受體拮抗特性有關。在狗為期12個月的管飼給藥的研究中，顯示利培酮的非毒性劑量為0.31mg/Kg。
生殖毒性：
大鼠的生殖毒理研究結果顯示利培酮在任何試驗劑量下均無致畸作用和胚胎毒性。
致突變效應：
研究表明利培酮無致突變的潛在風險。
致癌試驗：
在致癌性方面的研究顯示，利培酮在嚙齒類動物中可能強化催乳素介導的致腫瘤作用。相似的由催乳素介導的效應同樣見于其它多巴胺-D2拮抗劑。已證實該發(fā)現(xiàn)的臨床意義不大。

利培酮經口服后可被完全吸收，并在1～2小時內達到血藥濃度峰值，其吸收不受食物影響。本品在體內可迅速分布，分布容積為1-2L/Kg。在血漿中，利培酮與白蛋白及α1酸糖蛋白相結合，利培酮的血漿蛋白結合率為88%，9-羥基利培酮的血漿蛋白結合率為77%。在體內，利培酮經CYP2D6代謝成9-羥基利培酮，后者與利培酮有相似的藥理作用。利培酮與9-羥基利培酮共同構成本品抗精神病有效成份，利培酮在體內的另外一個代謝途徑為N-脫烴作用。利培酮的消除半衰期為3小時左右，9-羥基利培酮及其它活性代謝物消除半衰期均為24小時。大多數病人在1天內達到利培酮的穩(wěn)態(tài)，經過4～5天達到9-羥基利培酮的穩(wěn)態(tài)，在治療劑量范圍內，利培酮的血藥濃度與給藥劑量成正比。用藥一周后，70%的藥物經尿液排泄，14%的藥物經糞便排出，經尿排泄的部分中，35～45%為利培酮和9-羥基利培酮，其余為非活性代謝物。一項單劑量研究顯示，老年患者和腎功能不全患者的利培酮血漿濃度較高，清除速度較慢；利培酮血漿濃度在肝功能不全患者中正常。利培酮、9-羥基利培酮及其它活性代謝物在兒童體內的藥代動力學與成人相似。

15—30°C密封保存。

由使用其他抗精神病藥改用本品者：開始使用時，應漸停原先使用的抗精神病藥。若病人原來使用的是長效抗精神病藥，則可用利培酮替代下一療程的用藥。已用的抗帕金森氏綜合征的藥是否需要繼續(xù)則應定期地進行重新評定。成人：應在三天以上的時間內逐漸將劑量加大到一日二次，一次3mg。不論是急性還是慢性精神分裂癥患者，起始劑量均應一日二次，一次1mg；第二天應增加到一日二次，一次2mg；第三天應增加到一日二次，一次3mg。此后，可維持此劑量不變，或根據個體情況作進一步調整。一般情況下，最適劑量為一日二次，一次2－4mg。劑量超過一日二次，一次5mg，并不比較低劑量更為有效，而且會引起錐體外系癥狀。由于劑量超過一日二次，一次8mg的安全性尚未研究，所以使用時不應超過此劑量。當需要增加鎮(zhèn)靜作用時，可加服苯二氮卓。老年人：建議起始劑量為每日二次，每次0.5mg。根據個體需要，劑量逐漸加大到一日二次，一次1－2mg。在獲得更多經驗前，老年人應慎用利培酮。腎病和肝病患者：建議起始劑量為一日二次，一次0.5mg。根據個體需要，劑量逐漸加大到一日二次，一次1－2mg。在獲得更多經驗前，腎病和肝病患者應慎用利培酮。

本品為淡橙色薄膜衣片，除去包衣后呈白色。